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Tout ce que vous avez toujours voulu savoir sur l'Acide Hyarulonique

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Écrit par Laboratoires Genévrier   
14-04-2010
genevrier_ah.gifTout ce que vous avez toujours voulu savoir sur l'Acide Hyarulonique

D’après la présentation du Dr Yvon GALL
Dermatologue
Hôpital Purpan - Toulouse

Sous la coordination du Pr Philippe HUMBERT
Chef du Service Dermatologie
Hôpital St Jacques - Besançon

L’ACIDE HYALURONIQUE: STRUCTURE ET METABOLISME

L’espace qui entoure les cellules s’appelle la Matrice Extra-Cellulaire (MEC). L’Acide Hyaluronique (AH) constitue l’axe vertébral de la MEC servant de molécule d’adhérence aux autres molécules de soutien (glycoaminoglycanes et protéoglycanes) et aux fibres de collagène et d’élastine.
L’Acide Hyaluronique joue aussi un rôle important dans les interactions « cellule-cellule » et « cellule-matrice » régulant les propriétés physico-chimiques de la peau.
ACIDE HYALURONIQUE: STRUCTURE ET METABOLISME
Acide hyarulonique
L’Acide Hyaluronique, ou hyaluronane appartient à la famille des glycoaminoglycanes (GAG). C’est un polymère linéaire formé d’unités disaccharidiques (deux sucres) répétitives d’acide D-glucuronique et de D-N-acétylglucosamine, liées entre elles par des liaisons glycosidiques.

Sa masse moléculaire varie entre 105 et 107 Da. L’AH sert ainsi d’ossature aux cellules présentes dans le derme et l’épiderme. Un adulte de 75kg possède par exemple environ 15g d’AH que l’on retrouve essentiellement dans la peau.

L’AH est synthétisé de façon tout à fait unique à la face interne de la membrane plasmique par une famille multigénique d’enzymes : les hyaluronate synthétases (HAS). Ce polymère est synthétisé en permanence par les HAS et dégradé au sein des lysosomes par les enzymes hyaluronidases (HYAL).

Chez les vertébrés, les HAS sont codées par 3 gènes différents : Has1, Has2 et Has3 qui ont un profil d’expression différent selon les tissus et le stade embryonnaire. Les hyaluronidases sont codées par deux gènes différents : HYAL1 et HYAL2. HYAL1 dégrade l’AH en disaccharides et HYAL2 le dégrade en oligosaccharides.
acide hyarulonique cd44
L’AH possède plusieurs récepteurs à sa surface dont le mieux connu, est le CD44.
Les récepteurs de l’AH ont un rôle commun : ils retiennent l’AH à la surface cellulaire pour former une matrice péri-cellulaire volumineuse.
Le maintien de l’AH dans l’environnement péri-cellulaire fournit une atmosphère unique à la cellule, pouvant soit la soustraire de certains stimuli extracellulaires, soit lui transmettre des messages de synthèse ou de régulation.

LE ROLE DE L’ACIDE HYALURONIQUE DANS L’HYDRATATION


L’AH joue un rôle structural important du fait de ses propriétés hydrodynamiques uniques. En s’imbriquant dans le réseau de faisceaux de collagènes, ces structures supramoléculaires (grande taille) d’AH déterminent la forme et l’organisation architecturale des tissus. Ils leur confèrent des propriétés mécaniques (amortisseur des cartilages, élasticité des vaisseaux sanguins), tout en contribuant au maintien de l’intégrité et l’hydratation de nombreux tissus comme la peau et le cerveau.

Plus de 50% de l’AH de l’organisme est présent dans la peau. Il est cependant intéressant de noter que pratiquement la totalité d’AH a disparu de l’épiderme dans la peau sénile. Dans le derme, le niveau total d’AH reste relativement constant mais avec l’âge, sa qualité se modifie. La taille du polymère se réduit et il devient moins extractible. Ces altérations pourraient être responsables de la perte d’hydratation observée dans la peau sénescente.

L’AH possède également un fort pouvoir hygroscopique et de grandes capacités rhéologiques. Il augmente le volume de la MEC par remplissage, en se liant à l’eau et aux électrolytes. La molécule clé de l’hydratation cutanée est donc l’AH, capable d’attirer et de fixer jusqu’à 1000 fois son poids moléculaire en eau.

L’AH est impliqué dans la circulation des nutriments, des hormones et des cellules. L’AH a un rôle essentiel dans la plasticité des tissus au niveau des espaces extracellulaires, ainsi que dans la mobilité cellulaire, la prolifération et l’organisation tissulaires.

L’ACIDE HYALURONIQUE POSSEDE DES ACTIONS DIFFERENTES EN FONCTION DE SA TAILLE

Les produits de dégradation des AH ont des fonctions biologiques très différentes en fonction de la longueur des chaines d’AH.

Lorsque la chaine d’AH est complète, avec un poids moléculaire élevé, il est impliqué dans la structure du microenvironnement cellulaire et dans les propriétés mécaniques des tissus. Il régule l’hydratation des tissus, la migration des cellules et la transmission des micronutriments, des hormones et des facteurs de croissance. Il possède des propriétés de modulation anti-angiogénique (inhibition de la création des nouveaux vaisseaux), anti-inflammatoires et immunorégulatrices.


Lorsque l’AH est présent sous forme de courtes chaines ou d’oligomères, il se lie au récepteur CD44, déclenchant la production d’une cascade de protéines de signal intracellulaire et intervient fortement dans l’initiation des programmes d’activation génique impliqués dans la prolifération, la migration cellulaire et l’inflammation. Ces oligomères d’AH sont de puissants stimulants de la synthèse de cytokines pro-inflammatoires et de molécules d’adhésion. Ils agissent en synergie avec le VEGF et le βFGF pour stimuler la prolifération des cellules endothéliales et la formation de nouveaux vaisseaux. Ils ont donc des propriétés angiogéniques.

L’organisme utilise l’AH comme molécule régulatrice du fonctionnement cellulaire et son rôle est fondamental dans la cicatrisation.
Au début, l’AH est hydrolysé en oligomères pour permettre la réparation. Une fois le tissu malade réparé, le système retourne à l’équilibre grâce à la
production des chaines complètes d’AH par les AH synthétases. La MEC joue un rôle important dans le contrôle de l’équilibre entre ces facteurs et l’AH est
utilisé comme matrice en ingénierie tissulaire, notamment pour revasculariser les tissus comme la peau.

L’IMPLICATION DE L’ACIDE HYALURONIQUE DANS LA CICATRISATION

L’AH intervient à tous les stades de la cicatrisation.
La cicatrisation est un processus complexe, qui vise à restaurer l’intégrité cutanée après une agression extérieure.

La réponse cicatricielle se déroule en trois phases :

- La phase vasculaire et inflammatoire
Elle est induite par la nécrose qui suit l’effraction. L’organisme mobilise les plaquettes afin de former un caillot plaquettaire et recrute par la suite une série d’acteurs pro-inflammatoires.
Ainsi, les polynucléaires neutrophiles interviennent au sein de la plaie comme agent de détersion pour nettoyer la plaie. Les enzymes de synthèse de l’AH sont activées et l’expression des récepteurs d’AH est augmentée. L’AH va se lier aux CD44 des macrophages, ce qui induit en particulier l’expression des gènes de l’inflammation (TNFα ; IGF-1 ; IL8 ; IL1-β). De nouveaux vaisseaux vont se former au niveau du tissu lésé pour amener les nutriments, les cellules et les facteurs de croissance.

L’AH est rapidement dépolymérisé avec élévation du taux des oligomères (chaines courtes) qui stimulent l’expression des gènes de l’inflammation et favorisent la vasodilatation.
Cette phase dure environ 3 jours.


- La phase proliférative
Elle aboutit à la formation du tissu de granulation par recrutement des fibroblastes au site de la plaie et la migration des kératinocytes.
Les fragments d’AH favorisent la migration de ces cellules au sein de la matrice extra-cellulaire en construction puis leur prolifération. Parallèlement, ils stimulent la multiplication des cellules endothéliales et favorisent l’angiogenèse (création des nouveaux vaisseaux).
Cette phase dure une quinzaine de jours.

acide hyaluronique phase proliférative
- La phase de remodelage
La maturation cicatricielle, qui se fait entre les 3 et 9 mois suivant l’effraction, permet enfin un remodelage des tissus et l’élimination des cellules excédentaires. L’élastine intervient tardivement pour redonner toute l’élasticité à la peau, dans des quantités variables en fonction de l’âge.
Ces phases tardives de la cicatrisation impliquent la disparition des oligomères d’AH et la synthèse de nouveaux polymères à longue chaîne. Ces derniers interrompent progressivement les cascades de molécules impliquées dans la prolifération et la migration des cellules endothéliales et des cellules fibroblastiques.


L’AH joue un rôle fondamental dans l’organisation du réseau vasculaire tout au long du processus cicatriciel :

  • Mise en place des cellules endothéliales
Stabilisation des vaisseaux sanguins
Prolifération
Migration et la survie cellulaires

Les interactions récepteur CD44 – AH sont essentielles aux liaisons des leucocytes avec les cellules endothéliales, à leur diapédèse et à leur extravasation au niveau du site de la cicatrisation.

L’AH intervient dans la formation de la cicatrice. Chez le foetus, la cicatrisation est complète sans cicatrice, probablement grâce à la forte concentration en AH de haut poids moléculaire dans le tissu interstitiel.

Il est possible que l’AH soit au coeur des stratégies de prise en charge de la cicatrisation, en modulant par exemple l’expression du TGFβ dans le derme afin d’aboutir à une réparation intégrale sans cicatrice comme dans la peau foetale.

Références bibliographiques :
Cf. Revue Annales de dermatologie et de vénéréologie « Acide hyaluronique » Tome 137 supplément 1 - avril 2010
Ci-joint, lexique de la revue Annales de dermatologie et de vénéréologie « Acide hyaluronique » Tome 137 supplément 1 - avril 2010


LEXIQUE DU SUPPLEMENT 1 – AVRIL 2010 DES ANNALES DE DERMATOLOGIE ET DE VENEREOLOGIE « ACIDE HYALURONIQUE »

Appareil de Golgi : organite des cellules biologiques. Il joue un rôle majeur dans le processus d'exocytose, puisqu'il fait l'intermédiaire entre le réticulum endoplasmique et la membrane plasmique. Il régule le transport vésiculaire et se charge de modifier les protéines par glycosylation, sulfatation...
Il est composé de deux faces : le site cis, face d'entrée des protéines sécrétées par le réticulum et le site trans, face de sortie des vésicules.

Apoptose : processus par lequel des cellules déclenchent leur auto-destruction en réponse à un signal.

Autocrine : qualifie un messager chimique (hormone) qui agit sur la cellule même qui l'a produit. Il s'agit d'un mode d'expression dans le cadre des épithéliums glandulaires.

Caspases : groupe de cystéine-protéases qui jouent un rôle essentiel dans les phénomènes d’apoptose, de nécrose et d’inflammation.

CD44 : la molécule CD44 est une glycoprotéine transmembranaire présentant de multiples isoformes : une isoforme standard (CD44s) et de nombreuses isoformes variantes (CD44v), générées par l'épissage alternatif d'exons variants.
Cette molécule est surtout connue pour jouer un rôle dans l’activation des lymphocytes et dans la réponse immunitaire. Sa fonction de récepteur de principal récepteur de l’acide hyaluronique a également été très étudiée.

Cellules de Langerhans : cellules dendritiques disséminées au sein des autres cellules de l'épiderme (kératinocytes). Elles sont capables de phagocytose (ingestion et destruction de particules étrangères et de micro-organismes ayant pénétré dans la peau). Leur fonctionnement est intégré au système immunitaire : elles sont activées par les anticorps et activent elles-mêmes les globules blancs du type lymphocyte T auxiliaire, qui jouent un rôle immunitaire majeur. Elles interviennent également dans les réactions allergiques cutanées.

Chémokine : Terme générique, contraction de chemotactic cytokine, regroupant une cinquantaine de protéines de 8 à 10 kDa produites par de nombreuses cellules et régulant le chémotactisme des leucocytes, l'angiogénèse, l'hématopoièse et les phénomènes inflammatoires.

Covalence : liaison entre deux atomes partageant une ou plusieurs paires d’électrons.

Cutis laxa : dermatolysie. Groupe de maladies génétiques rares des tissus conjonctifs lesquels deviennent inélastiques et plissés.

Cystéine-protéases : peptidases qui ont en commun un mécanisme catalytique qui implique un acide aminé cystéine présent dans la triade catalytique.


Dalton : Unité de masse souvent utilisée par les biochimistes, le dalton, qui est la masse d'un atome d'hydrogène, vaut 1,67 × 10—24 g. Il est symbolisé par Da ; le kilodalton s'écrit kDa.

Dendrite : prolongement du corps cellulaire des neurones dont il partage les organites. Porte d’entrée du neurone.

Diapédèse : migration des éléments sanguins (en particulier les globules blancs) hors des capillaires (petits vaisseaux sanguins).

Diholosides (disaccharide): sucres formés par deux oses (sucres simples non-hydrolysables).

Epissage : processus par lequel les ARN transcrits à partir de l'ADN génomique peuvent subir des étapes de coupure et ligature qui conduisent à la suppression de certaines régions dans l'ARN final.

Exocytose : mécanisme par lequel la cellule libère de larges biomolécules à travers sa membrane.

Exons : parties transcrites des gènes qui codent des protéines. De manière générale, les gènes sont constitués d'une suite d'exons et d'introns alternés.

Extravasation (n.f) : épanchement d'un liquide organique hors de son contenant naturel.

Filaggrine : protéine clé de la barrière épidermique.

Glycosaminoglycanes ou glycosaminoglycannes (GAG) : La substance fondamentale est constituée de chaînes de glycosaminoglycanes sulfatés (GAGs) ou non. Les GAGs se lient de façon covalente à une protéine centrale pour former des protéoglycanes. Les protéoglycanes à leur tour sont capables de s'agglutiner, sans créer de liaison covalente, autour d'une molécule d'acide hyaluronique (GAG non sulfaté) pour former des complexes de protéoglycanes, qui peuvent être aussi gros qu'une bactérie (500 à 600 nm de large / 4 μ de long).
Tous les GAG diffèrent par la nature de leur séquence disaccharidique et la longueur de leur chaîne. Ils se subdivisent en :
- GAG non sulfaté: l'acide hyaluronique, constituant majeur de la substance fondamentale,
- GAG sulfatés : les chondroïtines-sulfate, la dermatane-sulfate, la kératane-sulfate, l'héparane-sulfate et l'héparine.

Hématopoïèse : processus physiologique permettant la création et le renouvellement des cellules sanguines ou hématocytes.

Hyaluronidases : une classe d'enzymes qui dégradent les acides hyaluroniques.

Hypoxie : oxygénation insuffisante des tissus.


Intégrines : récepteurs d'adhésion cellulaire, protéines transmembranaires dont l'une des extrémités interagit avec les matières situées à l'extérieur de la cellule, l'autre extrémité interagissant avec des constituants intracellulaires.

Isoformes : des protéines isoformes ont des séquences peptidiques proches et la même fonction biologique. Elles sont soit le résultat de l'épissage alternatif d'un même gène, soit de l'expression de plusieurs gènes homologues dont leurs séquences ont divergé (allèle).

Leptine : hormone peptidique qui régule les réserves de graisses dans l'organisme. Elle n'est pas une hormone au sens strict car elle n'est pas produite par une glande endocrine, mais elle fonctionne comme une hormone qui régule l'appétit en contrôlant la sensation de satiété.

Ligand : atome, ion ou molécule portant des fonctions chimiques lui permettant de se lier à un ou plusieurs atomes ou ions centraux.

Lysosome : organites cellulaires de 0,2 à 0,5 microns présents dans le cytosol de toutes les cellules eucaryotes animales, à l'exception des hématies (« globules rouges »)[1]. Ils ont pour fonction d'effectuer la digestion intra-cellulaire (ou extra-cellulaire via exocytose dans le cas des chondroblastes, ostéoclastes et macrophages) grâce à trois types d'enzymes : des lipases, des protéases et des osidases. La membrane lysosomale contient des protéines de transport, des pompes à protons pour l'hydronium (protons H+) et des canaux ioniques spécifiques aux ions chlorures Cl-. Ces pompes à protons et ces canaux ioniques permettent le maintien à l'intérieur des lysosomes d'un pH compris entre 3,5 et 5, indispensable au fonctionnement des hydrolases acides qu'ils contiennent[2]. Les lysosomes sont formés dans l'appareil de Golgi.

Mésenchyme : tissu de soutien embryonnaire à l'origine de diverses formes de ces tissus chez l'adulte. Avec sa fonction mécanique de remplissage, il donne la forme à l'organe et le maintient en place. Il joue aussi un rôle métabolique : de nutrition et d'échanges.

Motilité (n.f) : capacité qui permet le mouvement.

Opioïde : substance opiacée de synthèse ou peptidique dont les effets sont similaires à ceux de l'opium sans y être chimiquement apparentés. Les opioïdes exercent leurs effets par stimulation directe ou indirecte des récepteurs opiacés.

Ostéoblaste (n.m) : forme jeune de cellule osseuse qui participe à l'ossification et se transforme en ostéocyte.

Paracrine : régulation faisant intervenir des signaux échangés par des cellules voisines.

Péricyte : cellule possédant de longs prolongements cytoplasmiques.


Phylogénétique : Une classification phylogénétique suppose que l'on regroupe les êtres vivants en fonction de leurs liens de parenté (proches génétiquement).

Protéoglycane ou protéoglycanne est la combinaison d'une protéine et d'un glycosaminoglycane.

Rhéologie : l'étude de la déformation et de l'écoulement de la matière sous l'effet d'une contrainte appliquée.

Sphingolipide : Lipide complexe, comprenant une molécule appartenant à la famille des alcools, abondant dans le système nerveux.

Stratum granulosum : (couche granuleuse) constitue la dernière couche de cellules nucléées de l'épiderme. Elle est formée, selon l'importance de la kératinisation, de 1 à 4 assises cellulaires aplaties dont le noyau commence à dégénérer. Le cytoplasme des cellules de la couche granuleuse contient des grains de kératohyaline (précurseur de la kératine) et des lipides qui permettent l'élaboration de la graisse épidermique

Turgescence : état cellulaire associé à l'élongation de la cellule végétale, causée par une entrée d'eau dans cette même cellule.

Ubiquitaire : une molécule est dite ubiquitaire lorsque celle-ci peut se retrouver dans tous les types cellulaires. Leur ubiquité vient du fait qu'elles sont essentielles à la survie des cellules.

Urokinase : L'urokinase (Abbokinase), aussi appelée Activateur du Plasminogène de type urokinase (uPA) est une sérine protéase. L'urokinase a été à l'origine isolé de l'urine humaine, mais elle est aussi présente ailleurs, comme dans le sang ou dans la matrice extracellulaire. Son substrat physiologique est le plasminogène qui est la forme inactive de la plasmine. L'activation de la plasmine déclenche une cascade protéolytique, qui en fonction de l'environnement participe à la thrombolyse ou la dégradation de la matrice extracellulaire.

VEGF -Vascular Endothelial Growth Factor : facteur de croissance de l’endothélium vasculaire. Protéine dont le rôle dans l'organisme est de déclencher la formation de nouveaux vaisseaux sanguins (angiogenèse) qui est nécessaire pour accompagner la croissance des tissus et le développement des organes du corps humain. Agit essentiellement sur les cellules de l'endothélium vasculaire, même s'il a une action sur un nombre limité d'autres cellules (comme lors de la stimulation de la migration monocyte/macrophage). In vitro, VEGF stimule la prolifération et la migration des cellules endothéliales. VEGF augmente également la perméabilité microvasculaire et il est parfois nommé facteur de perméabilité vasculaire.

Versicane (n.f) : protéoglycane à chondroïtine sulfate, est l'une des principales composantes de la matrice extra-cellulaire, qui fournit une matrice lâche et hydratée au cours des étapes-clés du développement et de la maladie. La versicane participe à l'adhésion, à la prolifération et à la migration cellulaires, de même qu'à l'angiogenèse; elle joue donc un rôle essentiel dans la morphogenèse et le maintien de l'intégrité tissulaire.


 
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Dernière mise à jour : ( 11-10-2010 )
 
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